AMPA receptor modulation in depression: from molecular mechanisms of plasticity to therapeutic translation.

AD是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。全球AD患者数量持续攀升，预计2050年将达1.52亿，疾病负担严峻。AD的病理特征包括脑内Aβ沉积、τ蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结以及神经元丢失等。其中，Aβ异常沉积被视为AD发病的核心机制之一，它会引发炎症反应、氧化应激和突触功能障碍，最终导致神经元死亡。近年来，研究逐渐揭示了脑膜淋巴系统在Aβ清除过程中的作用。作为脑脊液引流的关键通路，脑膜淋巴管不仅参与中枢神经系统的免疫调节和炎症反应，还构成了脑内代谢物清除的核心结构。脑膜淋巴管通过将包括Aβ在内的代谢产物转运至颈部淋巴结进行降解，有效维持了脑组织内环境稳态。VEGF-C作为淋巴管新生的关键调控因子，在调节脑膜淋巴管结构和功能方面的作用受到关注。 VEGF-C属于血管内皮生长因子家族成员，对淋巴管内皮细胞具有高度特异性，其通过与淋巴管内皮细胞表面的VEGFR3结合，驱动脑膜淋巴管新生和功能维持。在分子机制层面，VEGF-C/VEGFR3信号轴具有明确的级联反应：VEGF-C与VEGFR3结合可激活下游信号通路，且VEGF-C的成熟和活化依赖于ADAMTS3和CCBE1介导的蛋白质水解及加工过程；进一步激活PI3K/Akt和MEK/ERK等信号通路促进淋巴管内皮细胞增殖和迁移。此外，Ras/MAPK/Ets信号通路介导的p300招募及组蛋白乙酰化修饰可上调VEGFR3的转录水平；而YAP/TAZ信号通路则通过维持转录因子Prospero相关同源异形框蛋白1表达，进一步支持淋巴管和淋巴静脉瓣发育及功能完整性。上述机制协同保障脑膜淋巴管的结构生成和功能成熟，并通过调节收缩性及通透性促进Aβ等代谢物有效外排，从而维持中枢神经系统的免疫稳态。本文旨在系统阐述VEGF-C在脑膜淋巴管介导的Aβ清除过程中的作用机制，以期为AD的防治提供依据。 脑膜淋巴管是近年来确认的中枢神经系统外围重要淋巴网络，主要沿硬脑膜静脉窦、颅底及筛板分布，经过颅底和颈静脉孔引流至颈深淋巴结，最终回流至外周循环。脑膜淋巴管的管壁主要由内皮细胞构成，其引流方向性与内皮细胞瓣膜样结构及淋巴瓣膜有关；淋巴管内皮细胞间黏附连接和紧密连接则参与维持管壁完整性，并调节淋巴管通透性。功能上，脑膜淋巴管是“脑—颈淋巴轴”的核心枢纽，负责脑脊液吸收、代谢物清除及脑膜免疫监测，可与胶质淋巴系统协同，将代谢产物经动脉周隙从脑实质引流至颈部淋巴系统。作为中枢神经系统与外周免疫系统的交流通道，脑膜淋巴管调节T细胞活化、免疫耐受和炎症平衡。研究表明，阻断脑膜淋巴引流可改变抗原呈递细胞分布，降低T细胞对中枢抗原的应答，影响小胶质细胞的反应性，提示免疫监视功能受损；而促进脑膜淋巴管生长则可增强抗原递送和免疫监测功能，支持其在免疫稳态和代谢物清除中的重要作用。