Mapping the Parkinson's pandemic: Unveiling and addressing the global burden.

AD病理机制复杂，涉及Aβ斑块沉积、τ蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经炎症及突触功能障碍等多种病理过程。AD的发病机制尚未完全阐明，Aβ假说是目前主流的假说之一，该假说认为Aβ生成和清除失衡是AD病理的始动环节。Aβ由APP经β-和γ-分泌酶依次切割产生，其中Aβ具有较强的神经毒性和聚集倾向，易形成细胞外斑块，引发神经元损伤。目前，调控APP表达的上游信号机制尚未完全阐明，制约了AD发病机制研究及治疗靶点发现。 线粒体动力学异常，尤其是线粒体分裂-融合稳态失衡与AD病理过程密切相关。在AD患者脑组织及AD动物模型中均观察到线粒体碎片化、膜电位丧失及呼吸功能损伤，这些异常不仅损害线粒体代谢功能，还会进一步促进Aβ生成和τ蛋白磷酸化，形成恶性循环。其潜在机制涉及Aβ与线粒体功能障碍之间的双向作用：Aβ可直接作用于线粒体，干扰电子传递链复合物功能，增加活性氧产生，诱导线粒体膜电位崩溃和细胞凋亡；线粒体功能障碍也可通过氧化应激促进Aβ生成，例如，线粒体功能障碍引发的活性氧爆发可加剧氧化应激，启动脂质过氧化链式反应生成4-羟基壬烯醛，4-羟基壬烯醛通过修饰γ-分泌酶的呆蛋白以增强该酶活性，从而促进Aβ生成和分泌。APP可定位在线粒体中，并在线粒体中切割生成Aβ。在调控线粒体动力学的多种信号通路中，p38 MAPK是关键的上游激酶，可磷酸化DRP1并诱导线粒体过度分裂。例如，在帕金森病研究中发现p38 MAPK可直接介导DRP1 Ser616位点磷酸化，促进线粒体分裂及功能失衡。在AD中，p38 MAPK同样具有多重功能：一方面，活化的p38 MAPK和磷酸化τ蛋白在AD患者脑组织中共定位，提示p38 MAPK参与τ蛋白过度磷酸化及神经原纤维缠结形成；另一方面，在Aβ刺激下，p38α是刺激小胶质细胞产生促炎性细胞因子（如IL-1β、肿瘤坏死因子α）的关键激酶，抑制该酶能缓解神经炎症反应。然而，p38 MAPK是否通过调控线粒体动力学稳态来介导Aβ病理与线粒体功能障碍之间的关联，目前尚不清楚。 表观遗传调控因子也参与维持线粒体稳态。DOT1L作为能催化H3K79甲基化的转移酶，参与多种与线粒体稳态相关的病理过程：在多巴胺能神经元中，DOT1L可能通过H3K79甲基化调控线粒体相关基因表达影响大脑衰老进程；在肾癌细胞中，抑制DOT1L介导的AMPK/mTOR信号通路可导致自噬增强和线粒体融合；在血管老化模型中，DOT1L通过H3K79甲基化修饰调控SIRT3表达，影响线粒体生物发生。这些研究表明，DOT1L可能通过表观遗传机制广泛参与线粒体功能调控。然而，DOT1L介导的H3K79甲基化在AD中的作用尚未明确。p38 MAPK与表观遗传调控之间的交叉对话已在非小细胞癌、乳腺癌及特发性肺纤维化等多种疾病中报道，但DOT1L是否通过影响p38 MAPK活性进而调控线粒体动力学稳态尚未明确。本研究通过体外实验，采用DOT1L特异性抑制剂EPZ5676干预，以期阐明DOT1L通过p38 MAPK/线粒体动力学稳态轴在AD发生发展中的作用机制，为开发潜在治疗策略提供依据。